Tirzepatida e retatrutida: o que os ensaios mostram sobre as incretinas

Tirzepatida e retatrutida são os dois nomes mais associados à nova geração de peptídeos metabólicos. A diferença entre elas não é de marketing: está no número de receptores ativados e no estágio de evidência clínica.

Este texto é informativo. A AURI fornece material para pesquisa laboratorial e não comercializa medicamentos nem orienta uso humano.

O que são incretinas

Incretinas são hormônios intestinais liberados após a alimentação que amplificam a secreção de insulina e modulam o esvaziamento gástrico e a saciedade. Os dois principais são o GLP-1 e o GIP.

Peptídeos terapêuticos que imitam essas moléculas são chamados de agonistas de receptores de incretinas. A meia-vida curta do hormônio natural foi resolvida com modificações químicas e ligação a albumina, o que permitiu administração semanal.

Tirzepatida: agonista duplo

A tirzepatida ativa os receptores de GLP-1 e de GIP. O estudo SURMOUNT-1, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, avaliou adultos com obesidade durante 72 semanas.

Os resultados mostraram redução média de peso de aproximadamente 15% com 5 mg, 19,5% com 10 mg e 20,9% com 15 mg, contra cerca de 3,1% no placebo. O desenho era randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com mais de 2.500 participantes.

O perfil de efeitos adversos foi predominantemente gastrointestinal, com náusea, diarreia e constipação, mais frequentes no início do tratamento e durante o aumento de dose.

Retatrutida: agonista triplo

A retatrutida adiciona o receptor de glucagon aos dois anteriores. O racional é aumentar o gasto energético e favorecer a oxidação de gordura, além de reduzir o apetite.

O ensaio de fase II publicado no New England Journal of Medicine em 2023 avaliou 338 adultos com obesidade por 48 semanas. A redução média de peso chegou a cerca de 24% na dose mais alta, contra aproximadamente 2% no placebo. O estudo foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, mas de fase II e com amostra menor que a do SURMOUNT-1.

O que a comparação permite concluir

• A tirzepatida tem evidência de fase III para obesidade, com desfechos robustos.
• A retatrutida tem evidência de fase II, com resultados impressionantes, mas ainda sem fase III publicada para o mesmo desfecho.
• Os dois compostos não foram comparados diretamente em ensaio de cabeça a cabeça.
• Comparar percentuais de estudos diferentes, com populações e durações distintas, não é comparação válida.

O ponto que costuma ser omitido

Ambos são medicamentos em desenvolvimento ou aprovados em jurisdições específicas, com formulação, dose e indicação definidas por agência reguladora. Material vendido para pesquisa não é medicamento, não tem a mesma apresentação e não deve ser usado como substituto.

Também é preciso separar “perda de peso média em ensaio” de “resultado individual”. Variabilidade de resposta, adesão, dieta e acompanhamento mudam o desfecho.

O que isso significa para pesquisa de peptídeos

O sucesso das incretinas mostrou que peptídeos podem ser fármacos viáveis em escala industrial, desde que estabilidade e via de administração sejam resolvidas. Isso abriu espaço para investigar outros alvos metabólicos e combinou o interesse científico com o comercial.

Para o laboratório, o desafio é analítico: distinguir o composto, confirmar a modificação química e verificar pureza e teor. Um COA precisa declarar sequência, massa, modificações e método de análise.

Referências

• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387:205-216.
• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. New England Journal of Medicine. 2023;389:514-526.
• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384:989-1002.